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顏寧團隊今日《自然》發(fā)文 破解又一個離子通道結(jié)構(gòu)  Cav介導(dǎo)鈣離子進入細胞，參與多種重要的生理過程，包括基因表達、分泌、細胞死亡等。Cav功能異常或紊亂，可導(dǎo)致神經(jīng)、心血管等多種系統(tǒng)的疾病。正因為如此，Cav成為了重要的藥物研究靶標。對其結(jié)構(gòu)和功能特征的全面了解，可以為研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)新藥提供指導(dǎo)。 多年來，顏寧教授的研究組在解構(gòu)Cav通道的征程上多次取得關(guān)鍵突破。哺乳動物細胞上已鑒定出的Cav有10種亞型，可分為Cav1、Cav2和Cav3三個亞家族。其中對Cav1.1亞基結(jié)構(gòu)的分析早在數(shù)年前接連發(fā)表于《科學(xué)》和《自然》；Cav1.1結(jié)合不同拮抗劑和激動劑的高分辨率結(jié)構(gòu)，則在今年早些時候發(fā)表于《細胞》。這些工作均為理解Cav的機理打下基礎(chǔ)。  顏寧教授（圖片來源：普林斯頓大學(xué)研究組官網(wǎng)） 此次報道的工作中，研究團隊聚焦Cav3.1通道。與高電壓激活的Cav1不同，Cav3.1屬于低電壓激活通道的代表成員，其活化、失活和離子傳導(dǎo)特性有其獨特的特征。而且，Cav3在序列的一致性和相似性上與其他兩大Cav家族只有20%和45%左右，預(yù)示著在蛋白三維結(jié)構(gòu)上也可能有明顯差別。 研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)，測定了重組表達的人類Cav3.1蛋白的結(jié)構(gòu)，分辨率達到3.3埃。這一結(jié)果后續(xù)可以為疾病相關(guān)的Cav3突變體提供結(jié)構(gòu)檢查的框架。  人源Cav3.1-Δ8b的結(jié)構(gòu)全貌（圖片來源：參考資料[1]） 此外，研究團隊使用了一種高度選擇性的Cav3阻滯劑Z944，捕獲了Cav3.1與Z944相結(jié)合時的復(fù)合體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分辨率達3.1埃。 Z944是一種已進入2期臨床試驗的候選藥物，用于治療癲癇和神經(jīng)痛，然而其特異性結(jié)合位點和亞型選擇性的分子基礎(chǔ)過去并不清楚。此次獲得的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示出，Cav3重復(fù)折疊間的膜內(nèi)開口是特異性的可成藥位點。而結(jié)合配體后的結(jié)構(gòu)變化強調(diào)，先導(dǎo)化合物與目標蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)對于藥物設(shè)計來說至關(guān)重要。  特異性阻斷劑Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中（圖片來源：參考資料[1]） 展望未來，正如研究者在論文最后指出的，解析Cav結(jié)構(gòu)的一系列研究可以讓我們得以比較不同亞家族之間的特性，“為治療各類Cav通道疾病提供了結(jié)構(gòu)指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)的框架”，有重要指導(dǎo)意義。（來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯） |
